LES HEPATITES VIRALES : DONNEES RECENTES DE
PREVENTION ET TRAITEMENT
Etienne SOKAL, cliniques St Luc,
Université Catholique de Louvain
Mise à jour 25 01 2003
Visualiser la conférence : World Congress Pediatric Gastroenterology - Boston 08/2000
Hépatite
A
Hépatite
B
Hépatite
C
RESUME
Les hépatites virales restent un sujet de préoccupation majeure dans nos
pays. Des épidémies d’hépatites A peuvent survenir dans nos populations,
dont le taux d’immunisation n’atteint plus 20% chez de
jeunes adultes. L’hépatite A peut causer des hépatites fulminantes et le
décès. La vaccination est recommandée pour les drogués, homosexuels et
les patients porteurs d’hépatopathie chronique. Une
prophylaxie secondaire est préconisée pour les membres de la famille d’un
patient atteint.
La vaccination universelle est maintenant largement
appliquée pour l’hépatite B. Des échecs de vaccination s’observent chez les
prématurés de petit poids, chez les patients infectés in utero, et le taux de
non réponse augmente à l’âge adulte. Les porteurs chroniques du virus
peuvent progresser vers la cirrhose et l’hépatocarcinome, ce risque
atteignant 50% pour les hommes infectés dès la
naissance. La consommation d’alcool doit être évitée. L’interféron est
susceptible de tripler le taux de séroconversion HBe et de décupler le taux de
séroconversion HBs, raccourcissant la durée d’évolution, et théoriquement le
risque d’évolution défavorable. Cependant, des virus pré-core
mutants peuvent être sélectionnés par la pression immunitaire après
séroconversion, tant naturelle qu’induite par interféron. De même, la
Lamivudine quadruple le taux d’élimination de l’antigène e chez l’adulte.
Les variants YMDD apparaissent chez 15% des patients traités par lamivudine
après un an.
L’hépatite C est principalement acquise chez l’enfant par
transmission verticale, le risque étant lié à la présence du génome viral
circulant chez la mère, et à la charge virale au moment de l’accouchement.
Le risque est plus élevé si la mère est également HIV positive, et qui
plus est si l’enfant est lui même co-infecté par ce virus.
Le
traitement par interféron seul a une efficacité limitée, et l’on préconise
actuellement des traitements combinés avec la Ribavirine , dont le
taux de succès atteint 30% à 40%. Ce traitement n’est à envisager qu’en
cas d’anomalies enzymatiques et histologiques, avec réplication virale active.
Cette maladie peut maintenant être prévenue, bien que la vaccination
universelle ne soit pas actuellement recommandée. En raison du taux bas de
séroprotection dans les populations des pays industrialisés , celles ci
deviennent plus vulnérables aux épidémies. Dans notre pays, la
prévalence de la séroprotection est de 5,4% dans le groupe
d’enfants de 0 à 14 ans, 17.5% entre 15 et 24 ans, 31.7% entre 25et 34 ans,
60.8% entre 35 et 44 ans, 73.4% entre 45 et 54 ans, 84% entre 55 et 64 ans et
83.2% chez les séniors. A côté de la transmission de personne à personne,
ce virus très résistant peut persister des mois dans le milieu environnant, et
donc être à la source de contamination durables. De la nourriture ou du matériel
contaminé peuvent être la source de larges épidémies, parfois
disséminées sur plusieurs régions : c’est ainsi que des fraises congelées
contaminées ont été à l’origine d’une épidémie s’étendant sur plusieurs
états d’Amérique du nord . Les drogués, les homosexuels sont également des
groupes à risque.
Sa réputation de bénignité tient au caractère
fréquemment a- ou peu symptomatique lorsqu’elle est contractée en bas âge
: néanmoins, le médecin ne doit pas perdre de vue que les formes symptomatiques
peuvent se compliquer d’évolution bi-phasiques et/ou fulminantes,
entraînant le décès si la situation est méconnue et le patient référé trop tard
pour transplantation.
L’hépatite A pourrait également être un
risque particulier pour les patients souffrant d’autres hépatopathies
chroniques. Sept sur dix-sept porteurs chroniques du virus C suivi
prospectivement ont développé une hépatite fulminante 6. La vaccination
des patients atteints d’hépatopathie chronique est souhaitable, avec
des taux de réponse de 73 à 83% 7. Trop souvent, l’hépatite A a la réputation
d’être nécessairement bénigne, et le risque potentiel d’évolution défavorable
vers l’hépatite fulminante ou le décès est méconnu 3,8 . En cas de
persistance de l’ictère, il y a lieu de suivre les fonctions de synthèse (quick
ou INR) et d’être attentif aux signes d’encéphalopathie. Dans une étude
sentinelle américaine, 13% des patients atteints d’hépatite A ont dû être
hospitalisés et 0.2% sont décédés . Le risque de décès et d’hépatite
fulminante est plus élevé avant 5 ans et après 50 ans (2.7%) .
Le
vaccin de l’hépatite A a démontré son efficacité en prophylaxie secondaire
: donné aux contacts familiaux dans les 8 jours des symptômes, le vaccin réduit
l’incidence d’infection de 13.3% à 2.8%. Il est calculé que la vaccination
de 18 contacts familiaux permet de prévenir un cas secondaire.
Le vaccin
combiné A et B se donne selon le schéma 0-1-6 mois , avec un taux de
réponse de 98.8% (anti HBV) et 100 % (anti HAV) dès la seconde dose
.
Incidence- fréquence-modes de contamination (tableau)
L'hépatite B peut être aigue ou chronique, et cette dernière forme peut
évoluer pendant plusieurs décennies, ce qui explique l'immense réservoir humain
pour ce virus. L'OMS estime à environ 400 millions le nombre de porteurs
chroniques du virus VHB. En Belgique, un peu moins de 1% de la population est
porteur chronique, et 6à7% de la population a été en contact avec le virus. Il
s'agit de la première des maladies sexuellement transmissibles. Les enfants sont
quant à eux contaminés à la naissance, le risque atteignant 90% s'ils naissent
d'une mère HBe ag+ et HBs ag +. Il est de 20% si la mère a déjà éliminé l'HBe ag
et est uniquement HBs ag + .
Lorsque la contamination a lieu à la naissance,
90% des enfants développeront une forme chronique. Si la contamination a lieu
plus tard dans la vie, adolescence, âge adulte), 90% des hépatites B évoluent
sur un mode aigü, et 10% passent à la chronicité.
Virologie
Le virus de l'hépatite B est un virus à ADN . Il pénètre la cellule, et
intègre le noyau sous forme circulaire très stable. Il produit des transcrits
d'ARNm. Les uns servent à la fabrication des protéines virales au niveau du
réticulum endoplasmique. Un transcrit complet subit l'action de la transcriptase
réverse, et donne naissance à un brin négatif d'ADN. L'ADN polymérase virale
synthétise la chaîne complémentaire, formant un ADN en partie bicaténaire qui
est ensuite assemblé avec les protéines virales pour formé une particule virale
complète.
Sérologie:
Le diagnostic est facilité par la présence de protéines virales, antigèniques,
dans le sérum la phase aiguë ou chez le porteur chronique: les antigènes e
(HBe ag) et s (HBs ag). Un troisième antigène, HBc, est uniquement
retrouvé dans le foie. Ces trois antigènes donnent naissance à des anticorps.
Les anti HBc sont présents dès le début de la maladie et ne signent donc
pas la guérison: Ils sont d'abord de nature IgM, et ensuite IgG qui persistent à
vie: Les anti-HBc sont le témoin d'un contact actuel ou antérieur avec le
virus naturel. (Les anti-HBc ne sont pas retrouvés chez un sujet vacciné).
HEPATITE B aiguë : Celle ci évolue en quelques semaines (vr figure serologie) . Elle peut prendre tous les degré de gravité: asymptomatique, hépatite aiguë , hépatite fulminante (vr figure epidemio)
Un patient qui a eu une hépatite B aura donc des anti HBs et des anti HBc.
EPIDEMIOLOGIE HEPATITE B USA
HEPATITE B chronique:
Dans ce cas, le patient reste pendant des mois, des années, des décennies porteurs des HBs et HBe ag, sans apparition des anticorps correspondant. On peut détecter l'ADN viral dans le sérum, à des taux variables. Son hépatite chronique peut évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie (hépatocarcinome). Un hépatocarcinome peut même survenir sans cirrhose.
PROPHYLAXIE
Vaccin: Il est constitué d'antigène s recombinant, et donne lieu à l'apparition d'anti HBs. Administré en bas âge, en trois doses (0-1-6 ou 12 mois), il suscite une réponse chez plus de 95% des enfants. Il doit être administré dans le deltoïde ( pas dans la fesse!!). En cas de contact chez un sujet non vacciné (nouveau né de mère porteuse, piqûre...), on administre à la fois le vaccin et des gammaglobulines. Le préservatif doit être utilisé en cas de contact sexuel avec un sujet porteur chronique, tant qu'une vaccination efficace n'aura pas été effectuée.
Lecture complémentaire: (y compris Traitement)
L’hépatite B reste un sujet de préoccupation
majeure . La vaccination universelle a été adoptée aux EU en 1991 , et le taux
d’immunisation a atteint 86% en 1996. Cependant, un cinquième des médecins n’est
pas encore convaincu de son importance . Dans les zones endémiques, la
vaccination permet de diminuer le taux de portage dans la population, y compris
chez les enfants non vaccinés par réduction de la transmission horizontale . Il
s’agit en fait du premier vaccin qui puisse diminuer l’incidence d’un cancer
pédiatrique, l’hépatocarcinome. Chez l’enfant à terme, la vaccination en
période néonatale permet d’atteindre un taux de séroprotection chez 95% des
enfants, mais chez les prématurés de petit poids, le taux de réponse est moindre
: il est préconisé d’attendre un poids de 2kg, ou un âge de 2 mois 20. L’échec
de vaccination d’enfants nés de mère porteuse est lié à la présence de l’ag HBs
à la naissance, témoignant d’une infection in utéro, telles qu’observée chez
2.4% de 665 nouveaux nés de mères porteuses . Tous ces enfants deviennent
porteurs chroniques.
Le schéma de vaccination classiquement utilisé dans
notre pays comprend 3 doses du vaccin selon le schéma 0,1,6. Il est utile de
savoir que un espacement des doses n’entraîne pas de modifications du taux de
protection, ni des taux géométriques d’anticorps, par exemple en comparaison
avec un schéma 0-12-24 mois.
Malgré la disponibilité de la vaccination, la
prévalence de l’hépatite B n’a pas diminué aux EU entre 1980 & 1994, avec un
nombre estimé de 330000 nouveaux cas par an, dont 16000 à 18000 sous forme
d’hépatites aiguës 23. De plus , l’augmentation d’incidence de
l’hépatocarcinome aux EU est attribuée au nombre croissant de patients atteints
d’hépatites B ou C , et du fait que les patients infectés dans les
années 60&70 atteignent maintenant 2 à 3 décennies d’évolution .
Sur une
série de 610 patients adultes , le taux de progression vers la cirrhose atteint
21% après 10 ans et 37% après 15 ans, la consommation d’alcool étant un facteur
d’évolution indépendant . Il en ressort que les adolescents porteurs du virus
devraient s’abstenir de consommer de l’alcool, lequel pourrait être en
cause dans les formes plus agressives retrouvées chez l’adulte par rapport aux
enfants. Dans cette même étude, le taux de progression vers l’hépatocarcinome
atteignait 5% à 10 ans et 19% à 15 ans . L’hépatocarcinome peut apparaître
en dehors de la cirrhose . Parmi les patients infectés à la naissance et pour
les porteurs chroniques du virus (HBs ag +), le risque de développer un
hépatocarcinome au cours de la vie entière atteint 50% pour les hommes et
20% pour les femmes . Le risque augmente avec la durée d’évolution et la
sévérité de l’atteinte histologique . Les études d’histoire naturelle sont peu
nombreuses, et contaminées par les traitements reçus. Sur 185 enfants
méditerranéens suivi en moyenne pendant 13 ans, 84% éliminèrent l’HBe ag, et 6%
l’HBs ag. Neuf patients ont récidivé, certains infectés par un virus
pré-core mutant et deux (2%) développèrent un hépatocarcinome . Une
minorité des patients inclus dans cette étude avaient été infectés à la
naissance, et des études similaires chez des patients dans cette situation
restent nécessaires.
Les virus pré-core mutant coexistent avec le virus “ sauvage ” chez 10 à 25% des enfants porteurs d’hépatite B chronique, et ce pourcentage monte à 39% après séroconversion HBe . Le mutant pourrait être sélectionné par la pression immunitaire de l’hôte, ce qui pourrait expliquer le pourcentage plus élevé de mutants chez des enfants infectés tardivement (65%), en comparaison avec celui des enfants infectés à la naissance (37.5%), qui ont une tolérance immunitaire accrue vis à vis du virus .
TRAITEMENT
Mis à part la vaccination, tout
traitement susceptible d’éradiquer le virus HBV est susceptible de réduire le
risque de cirrhose et d’hépatocarcinome .Le premier traitement enregistré pour cette affection est
l'Interferon alpha.
Une large
étude multicentrique, multinationale comprenant 144 enfants a été conduite
par notre service pour évaluer l’efficacité de l’interféron alpha 2 B pour
promouvoir la perte de l’antigène e chez des enfants porteurs chroniques avec
ascension des transaminases . Les enfants recevaient de l’interféron alpha 2 B,
6MU/m , 3 fois par semaine, pendant 6 mois 16. Le taux d’élimination de l’HBe ag
atteignait 26% à un an et 33% à 18 mois, versus 11% chez les patients
contrôles. De plus, dix pourcents des patients traités développent
une séroconversion pour HBs, versus 1% des patients contrôles.
(Gastroenterology 1998;114:988-995). Au vu de ces données pédiatrique,
l’interféron serait à même d’augmenter l’espérance de vie, réduire les coûts de
la maladie et peut être les complications d’hépatocarcinome.
A côté de
l’interféron, la Lamivudine est actuellement un des traitements les plus
prometteurs de l’hépatite B chronique 32. Dans l’étude princeps réalisée
chez des patients adultes chinois, la dose de 100 mg/jour permet
d’inhiber rapidement la réplication virale et de promouvoir la perte de l’HBe ag
chez 16% versus 4% des patients. Le taux de normalisation des transaminases
atteint 72% versus 24% dans le groupe placebo. Néanmoins, un virus “
mutant ”, plus récemment rebaptisé “ variant ”, peut apparaître chez 14% des
patients après un an de traitement . Ce virus variant serait en fait
présent en tant qu’espèce minoritaire avant le traitement, et serait sélectionné
par celui ci .
Plus récemment, une étude réalisée aux Etats-Unis a
confirmé que 32% des patients traités pendant un an éliminent
l’antigène e, versus 11% dans le groupe contrôle. Quatre mois après la fin
du traitement, 29% des patients sont HBe ag négatifs versus 15% des
contrôles. La séroconversion e (apparition d’anticorps HBe), 4 mois après la fin
du traitement, est de 17% versus 9% pour le groupe
contrôle. Une amélioration histologique est observée
chez 52pc des patients traités et chez 23% des contrôles) .
La
lamivudine est particulièrement utilisée en préparation à la transplantation
hépatique : elle permet en général une stabilisation, voire une amélioration
clinique . Après transplantation, elle prévient la récidive de l’infection
virale, l’émergence de virus variants étant chez ces patients
associée à une charge virale élevée avant traitement .
Lamivudine chez l'enfant: Jonas,...,Sokal, NEJM 2002;346:1706-13 ; Sokal EM... Kelly,D
Chez l’enfant, une étude pharmacocinétique a permis de définir la dose utile de 3mg/kg, la dose adulte étant indiquée à partir de 12 ans . L' étude d’efficacité au long cours a montré que ce traitement était efficace chez les enfants qui ont des transaminases élevées, à partir de 2 x limite supérieure de la normale (34% versus 12% de seroconversion à 1 an) . Le taux de résistance du au virus YMDD mutant était de 19% à 1 an. Les études d'efficacité à plus long terme sont en cours.
CE TRAITEMENT NE DOIT PAS ETRE DONNE SANS DISCRIMINATiON A TOUT ENFANT PORTEUR DU VIRUS
Actuellement, l'espoir est basé sur une nouvel analogue de nucleoside, l'Adefovir (Gilead), qui présente un profil d'efficacité et de sécurité similaire à celui de la Lamivudine, sans toutefois induire de mutations et de résistance à ce stade, bienque ce risuqe reste théoritiquement possible.
Sokal
E. Paediatr Drugs 2002;4(6):361-9 Drug treatment of pediatric chronic hepatitis
B.
Sokale
E. Lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B. Expert Opin Pharmacother
2002 Mar;3(3):329-39
Sokal
E. Hepatite B; Histoire naturelle et traitement; Bull Mem Acad R Med Belg
2001;156(7-9):367-75
Jonas MM, Kelly DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB,
Little NR, Greensmith MJ, Gardner SD, Bell MS, Sokal EM .Clinical trial of
Lamivudine in children with chronic hepatitis B
La transmission de l’hépatite C éta nt parentérale, le taux d’infection est moindre chez l’enfant que chez l’adulte. La plupart ont été infectés par transfusion ou dérivés sanguins avant 1990. Malgré sa relative inefficacité, la transmission verticale est actuellement la principale source de contamination des enfants, en cause dans plus de nonante pour cent des cas survenus après 1990, alors qu’auparavant les transfusions étaient responsables de 54% des cas . Près de la moitié des mères avaient subi des injections ou utilisaient des stupéfiants . Ainsi, l’usage de drogue intraveineuses par les mères devient la principale cause d’infection des enfants en Europe . Il est dès lors recommandé de tester les enfants de mère HCV positives, ou ayant des risque d’hépatite C, tels que usage de drogues intraveineuses, transfusions avant le dépistage, ou hémodialyse .
Le taux de transmission de la mère porteuse à l’enfant avoisine les 3 pour cent. Il est nul en l’absence de virémie maternelle, et atteint 5 pour cent en cas de présence d’ARN viral circulant au moment de l’accouchement . L’allaitement maternel n’augmente globalement pas le risque de transmission , mais l’allaitement est toutefois déconseillé car pourrait transmettre l’infection en cas de charge virale circulante élevée chez la mère (immunodéprimée..) ou lorsque l’hépatite maternelle est symptomatique . La hauteur de la charge virale peut influencer le risque de transmission verticale, et la charge virale pourrait augmenter en fin de grossesse . La co-infection par le virus HIV augmente le risque infectieux de 7.5% à 40%
Dans le domaine de la transplantation hépatique, une infection via le greffon
était retrouvée chez 11% des patients transplantés avant 1990, entraînant
hépatite chronique et parfois cirrhose dans les années suivant la
transplantation. Depuis la détection systématique, les infections acquise
via la transplantation ont disparu dans notre expérience, bien que
certains rapportent encore une incidence de 4 % . Le traitement à l’interféron
après transplantation n’a pas démontré d’utilité, et pourrait même déclencher
des rejets et des insuffisances hépatiques causant le décès chez 23%
(4/11) des patients traités.
Une incidence similaire (14.6%) d’hépatite C a
été observée après chirurgie cardiaque en bas âge, avant 1990 .
En raison de la relative rareté de cette affection chez l’enfant, les études
d’histoire naturelle restent insuffisantes. De même , il n’existe pas
d’étude d’efficacité des traitements à large échelle 48.
Des données
encourageantes ont récemment été publiée, démontrant du relativement bon
pronostic au long cours des enfants infectés en bas âge par multitransfusion
. Entre 12 et 27 ans après l’intervention, quarante cinq pour cents
des patients avec sérologie HCV positive n’avaient pas de virus détectable
dans le sérum. Parmi les enfants positif pour l’HCV RNA (55%), un seul avait des
transaminases élevées, peut être en raison d’une cardiopathie congestive. Trois
sur patients biopsiés avaient des lésions histologiques progressives, tous trois
ayant peut-être une autre pathologie responsable. Ces patients
cardiaques n’étaient pas immunodéprimés, au contraire des enfants
transplantés ou ayant souffert de pathologies malignes .
L’hépatite C
présente la plupart du temps une évolution bénigne à l’âge pédiatrique,
mais sa propension à la chronicité pendant des décennies risque de
conduire à la cirrhose et a l’hépatocarcinome. Une telle évolution est à
craindre chez ±20% des patients , tandis que 15% des patients guérissent
spontanément, et 25% gardent une évolution bénigne 49.
Traitement
Pour les patients
évolutifs, des essais de traitements ont été tentés chez l’enfant comme
chez l’adulte. Par l’utilisation d’interféron seul (3MU/m2 3x/sem
pendant 6 mois), un taux de rémission, incluant normalisation des enzymes
et négativation de l’ARN viral est obtenu chez 19% des patients 50.
D’autres ont obtenu des résultats moins encourageant, avec un taux de guérison
définitive en dessous de 10% 51. Il est actuellement établi chez l’adulte
qu’un traitement combinant Inteféron et Ribavirin
(25mg/kg/jour), et une période prolongée de traitement ( 6 mois à 1 an)
sont à même d’améliorer significativement le taux de réponse : ainsi , le taux
de réponse durable (6 mois après arrêt du traitement) atteint 30%, versus
13% pour l’interféron seul. Ce traitement combiné a également
démontré son efficacité chez les patients qui ont rechuté après traitement
à l’interféron seul : 48% de réponse, versus 8% pour un retraitement à
l’interféron seul . A ce stade, nous utilisons des traitements combinés
chez des enfants dont l’hépatite est particulièrement agressive sur le plan
biochimique et histologique.
Dernièrement, des données ont été publiées chez l'adulte concernant l'utilisation d'interferon pegylé, cad couplé à du polyéthylène glycol, ce qui augmente sa demie vie, ralentit la résorption, et permet uneseule injection hebdomadaire. La tolérance est meilleure, tant chez le patient atteint d'hépatite chronique que chez le cirrhotique.Les résultats sont également significativement meilleurs qu'avec interféron classique (3MU, 3x/sem)
|
Pourcentage de réponse en fin de
Traitement |
Pourcentage de réponse 6 mois après arrêt du
traitement |
| IFN, 6MU 3 x/s 12sem, puis 3MU 3x/sem 36sem | PEG IFN 180µg 1x/sem,48sem | ||||
| Hep C Chronique | 28% | 69% | 19% | 39% | Zeuzem,NEJM 2000;343:1666 |
| IFN, 3MU,3X/sem, 48 sem | PEG IFN 180µg 1x/sem,48sem | ||||
| Fibrose & Cirrhosis Compensée | 14% | 44% | 8% | 30% | Heathcote,NEJM 2000;343:1666 |
Le traitement actuel , "gold standard", est l'association d'interféron pegylé et de ribavirine, permettant d'atteindre des réponses durables chez 46% des patients porteurs du génotype 1 et chez plus de 75% de ceux porteurs des génotypes 2&3 (Etude Roche, Pegasys). Tous patients confondus (Etude Shering-Plough, Pegintron) le taux de réponse durable est de 54% pour une durée de traitement de 1 an, dose de Ribavirine de 1200 mg; la réponse des génotypes 1 dans cette étude est de 42%. (Voir figures ci dessous).
Actuellement, le traitement recommandé est de 6 mois pour le génotype 2 ou 3, et de 1 an pour le génotype 1.
-Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus
infection. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr,
Haussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, Lin A, Hoffman J, Yu J. abstract
-
Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus
ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial.
Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R,
Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK. abstract
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